3. 異なるワクチンによって誘導されるIgG4抗体の役割

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3. The Role of IgG4 Antibodies Induced by Different Vaccines

3. 異なるワクチンによって誘導されるIgG4抗体の役割

An extensive review of the literature showed that mRNA vaccines are not the only ones that induce IgG4 antibody production. 

文献を幅広く検討した結果、IgG4抗体産生を誘導するのはmRNAワクチンだけではないことがわかった。

 

The HIV, Malaria, and Pertussis vaccines also elicited such a response. 

HIV、マラリア、百日咳ワクチンもこのような反応を引き起こす。

 

Overall, there are three critical factors determining the class switch to IgG4 antibodies: excessive antigen concentration, repeated vaccination, and the type of vaccine used.

全体として、IgG4抗体へのクラス転換を決定する3つの重要な要因がある：過剰な抗原濃度、ワクチン接種の繰り返し、そして使用されたワクチンの種類である。

3.1. Excessive Antigen Concentration in Vaccines

3.1. ワクチンの過剰な抗原濃度

Compared to BNT162b2, the mRNA-1273 vaccine had a greater capability for inducing a prolonged IgG4 response. 

BNT162b2（ファイザー） と比較して、mRNA-1273 ワクチン(モデルナ）は長期間の IgG4 反応を誘導する能力が高かった。

 

註）モデルナCOVID-19ワクチン（モデルナコビッド19ワクチン、コードネーム: mRNA-1273、販売名: スパイクバックス筋注^{[注 1]}）は、アメリカ国立アレルギー・感染症研究所 (NIAID) 、アメリカ生物医学先端研究開発局 (BARDA) 、及びモデルナにより開発されたCOVID-19ワクチン。筋肉内注射により4週間開けて2回に分けて0.5mLが投与される^[10]。 

新型コロナワクチンBNT162b2　（Pfizer/BioNTech）

 

 

The amount and duration of the spike protein produced are presumably affected by the higher mRNA concentrations in the mRNA-1273 vaccine (100 µg) compared to the BNT162b2 vaccine (30 µg). 

産生されたスパイクタンパク質の量と持続時間は、BNT162b2ワクチン（30μg）と比較してmRNA-1273ワクチン（100μg）のmRNA濃度が高いことが影響していると推定される。

 

Intriguingly, among the mRNA vaccines, the mRNA-1273 vaccine generated increased anti-S1 serum IgG4 concentrations in COVID-19-uninfected individuals with previously unknown repercussions on pathogen defense. 

興味深いことに、mRNAワクチンの中でmRNA-1273ワクチンは、COVID-19未感染者において抗S1血清IgG4濃度を上昇させ、病原体防御にこれまで知られていなかった影響を及ぼした。

 

Until day 270, uninfected people who received the adenovirus-based vaccine did not exhibit this long-lasting IgG4 response [31].

アデノウイルスベースのワクチンを接種した未感染者は、270日目までこのような長期にわたるIgG4反応を示さなかった［31］。

 

The problem associated with vaccines designed to be injected with a low antigen concentration is a possible absence of immunological response, and traditionally there has been a strong connection to the “more is better” school of thought that persists, especially for the wide range of infectious diseases for which there are no trustable immune predictors of vaccine-induced protection (human immunodeficiency virus (HIV), tuberculosis (TB), hepatitis C virus (HCV), etc.) [108]. 

低抗原濃度で注射するように設計されたワクチンに関連する問題は、免疫学的応答がない可能性があることであり、特にワクチンによる防御の信頼できる免疫学的予測因子がない広範囲の感染症（ヒト免疫不全ウイルス（HIV）、結核（TB）、C型肝炎ウイルス（HCV）など）については、従来から「多ければ多いほどよい」という考え方が根強く存在している［108］。

 

A large amount (dose concentration) or repeated immunization with the same antigen (vaccine) tends to induce specific T cell tolerance (peripheral CD4) and subsequently inhibit immune responses [108,109]. 

同じ抗原(ワクチン)を大量(投与濃度)または反復免疫することで、特異的T細胞寛容が誘導される傾向がある。
同じ抗原（ワクチン）を繰り返し免疫すると、特異的T細胞寛容（末梢CD4 (末梢CD4）を誘導し、その後免疫応答を阻害する傾向がある [108,109]。

 

However, a high antigen dose in primary immunization has been recommended for lytic infections, which is required for both humoral and cellular immunity cooperation, while a low antigen dose is recommended for boosting [110,111]. 

　しかし、溶原性感染症に対しては、一次免疫で高用量の抗原を投与することが推奨されている。　

　これは体液性免疫と細胞性免疫の協力に必要である。
 　ブーストには低抗原量が推奨されている［110,111］。
一方、ブースティングには低抗原量が推奨される [110,111]。　

 

 

A dose escalation technique is typically employed in clinical phase I vaccine investigations to find the dose that produces the best response.  

臨床第I相試験では、一般的に用量漸増法が採用される。
ワクチンの臨床第I相試験では、最良の反応をもたらす用量を見つけるために、用量漸増法が一般的に採用されている。

 

 While this makes sense for diseases where there is no known immunological indicator of protection (thus, a robust response is probably superior to no response), the maximum dose that was tolerated and resulted in a positive response has often been adopted for following phase II/III investigations. 

この方法は、予防の免疫学的指標が知られていない疾患（従っ
防御の免疫学的指標が知られていない疾患では、この方法は理にかなっている。
を示す免疫学的指標がない疾患では理にかなっているが（したがって、強固な反応はおそらく無反応より優れている）、耐容性があり
がしばしば採用されてきた。
 第II/III相試験に採用されることが多い。

 

Yet, significant arguments against this approach are supported by several major findings [108]:

しかし、このアプローチに対する重要な反論は、いくつかの主要な知見によって裏付けられている [108]：

 

(1) When excessive quantities of antigen are injected, it can cause cell death, resulting in the loss of a specific group of T cells; this phenomenon is known as clonal deletion.

(1) 抗原を過剰に注射すると、細胞死を引き起こし、その結果、特定の T細胞群が消失することがある。

 

(2) Immune tolerance may develop as a result of prolonged antigen exposure.
(2) 長期間の抗原曝露の結果、免疫寛容が生じることがある。

 

T cells are an essential part of the immune system that detects and removes infections and other foreign objects. 

T細胞は、感染症やその他の異物を検出し除去する免疫系に不可欠な部分である。

 

Yet, these T cells may become desensitized and lose their capacity to react to repeated exposures when they are exposed to large concentrations of antigens, such as during repeated vaccination. 

しかし、ワクチン接種を繰り返すなどして高濃度の抗原にさらされると、これらのT細胞は脱感作され、繰り返しさらされた抗原に反応する能力を失うことがある。

 

Immune tolerance is a condition that can also result in the persistence of infections or the emergence of autoimmune diseases.

免疫寛容は、感染症の持続や自己免疫疾患の出現をもたらす状態でもある。

 

(3) T cells can undergo a process known as “terminal differentiation” when vaccines are given in high concentrations, at which point they become highly specialized, losing the capacity to divide and proliferate. 

(3) T細胞は、ワクチンが高濃度で投与されると、「終末分化」と呼ばれる過程を経ることがあり、その時点で高度に特殊化し、分裂・増殖能力を失う。

 

The immune system becomes exhausted as a result and is unable to mount a successful defense against subsequent illnesses. 

その結果、免疫系は疲弊し、その後の病気に対してうまく防御することができなくなる。

 

This is a problem since it might undermine the protective advantages of vaccinations. 

これは、予防接種の予防効果を損なう可能性があり、問題である。

 

To balance the advantages of immunological protection and the potential disadvantages of immune exhaustion, it is crucial to carefully determine the ideal dose of vaccines.

免疫学的防御の利点と免疫の疲弊による潜在的な欠点のバランスをとるためには、ワクチンの理想的な投与量を慎重に決定することが重要である。（著者：ワクチンは大きな金になるので時として何回も打たせようとするものである　例えば日本におけるコロナワクチン）

 

(4) Adverse outcomes are more likely to occur in groups receiving greater doses.

(4) より多くの投与量を受けた群では、有害な転帰が起こりやすい。

 

(5) The intensity of the reaction between an antigen and a T cell receptor or an antibody is referred to as avidity. 

(5) 抗原とT細胞受容体または抗体との反応の強さをavidityという。

a･vid･i･ty | əvɪ́dəti | 名詞U渇望, 熱意.

The immune response is more effective in identifying and removing the target antigen when avidity is high. 

免疫応答は、avidity が高ければ高いほど、標的抗原の同定と除去に効果的である。

 

High antigen dosages, however, can result in “immune exhaustion,” a condition where the immune system’s cells become desensitized and unable to mount a successful defense.
しかし、抗原量が多いと、免疫系の細胞が脱感作され、防御がうまくいかなくなる「免疫力消耗」を引き起こす可能性がある。

 

Helper T cell and antibody avidity may decline as a consequence, impairing the immunological response to the target antigen. 

その結果、ヘルパーT細胞や抗体の活性が低下し、標的抗原に対する免疫応答が損なわれる可能性がある。

 

To establish a strong and effective immune response, it is crucial to thoroughly assess the ideal antigen dosages utilized in immunotherapy [108].

強力で効果的な免疫反応を確立するためには、免疫療法に用いられる理想的な抗原投与量を徹底的に評価することが極めて重要である [108]。（著者：つまり我が国においてはコロナワクチンをあまりにも多く打たせすぎた。科学的知見に基づかずメーカーも金儲けに貢献しただけであった。国民の健康を犠牲にして、だ）

 

Billeskov et al. [108] provided proof of cases where lower vaccine antigen doses resulted in more positive responses from T cells, both for quality as judged by several effector capabilities and preventive efficiency in both animal and human experiments, and they presented arguments for the significance of reducing antigen dose for optimum protection in some models. 

Billeskovら[108]は、動物実験とヒト実験の両方において、ワクチン抗原の投与量が少ないほど、いくつかのエフェクター能力と予防効率から判断される質の両方において、T細胞からより多くの陽性反応が得られた事例を証明し、いくつかのモデルにおいて、最適な防御のために抗原投与量を減らすことの意義を提示している。

They also encouraged experts in T-cell vaccination, in particular, to remember that sometimes, less certainly is more.

彼らはまた、特にT細胞ワクチン接種の専門家に対し、より少ないことはより多いということがあることを覚えておくよう促した。

 In conclusion, is there a link between antigen dose concentration, repeated exposure, and the induction of IgG4 production? 

 結論として、抗原投与濃度、反復暴露とIgG4産生誘導との間には関連があるのだろうか？

Or is the elevated IgG4 concentration associated with COVID-19 vaccination due to genetic predisposition? 

それとも、COVID-19ワクチン接種に伴うIgG4濃度の上昇は、遺伝的素因によるものなのだろうか？

 Because approximately half of the vaccinees showed a substantial increase in IgG4 concentration after the second mRNA inoculation [30], it is evident that such an increase is not caused by a genetic predisposition. 

ワクチン接種者の約半数が2回目のmRNA接種後にIgG4濃度の大幅な上昇を示したことから[30]、このような上昇が遺伝的素因によるものではないことは明らかである。

Moreover, Moderna and Pfizer used the same antigen dose for their primary and booster vaccinations, which contradicts the vaccinology paradigm showing that a low antigen dose is recommended for boosting [110,111].

さらに、ModernaとPfizerは、一次ワクチン接種とブースターワクチン接種に同じ抗原量を使用したが、これは、ブースティングには低抗原量が推奨されるというワクチン学のパラダイムと矛盾している[110,111]。

目次

https://www.mdpi.com/2076-393X/11/5/991

IgG4 Antibodies Induced by Repeated Vaccination May Generate Immune Tolerance to the SARS-CoV-2 Spike Protein

繰り返されるワクチン接種により産生されるIgG4はSARS-CoV-2 Spike Proteinに対する免疫寛容を誘起する可能性がある

Abstract

Introduction

2. Characteristics of the Unusual IgG4 Antibody2.   特異なIgG4抗体の特徴

2.1.2. IgG4-Related Disease and Its Pathogenesis   2.1.2. IgG4関連疾患とその病態

IgG4 Role in Cancer  癌におけるIgG4の役割

3. The Role of IgG4 Antibodies Induced by Different Vaccines     3. 異なるワクチンによって誘導されるIgG4抗体の役割

3.2. Repeated Vaccination    3.2. 反復接種
3.2.1. Repeated Inoculation with COVID-19 Vaccines    3.2.1. COVID-19ワクチンの反復接種

3.2.2. Repeated Inoculation with HIV Vaccines   （3.2.2. HIVワクチンの反復接種）

　HIVワクチン、マラリアワクチンの反復接種、使用したワクチンの種類に関する知見

4. Discussion