3.2.2. HIVワクチンの反復接種

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3.2.2. Repeated Inoculation with HIV Vaccines

3.2.2. HIVワクチンの反復接種

A study by Chung et al. contrasted repeated immunization with similar HIV vaccines in a scenario of an HIV vaccination trial. 

Chungらの研究では、HIVワクチン接種試験のシナリオにおいて、類似のHIVワクチンによる反復接種を対比している。

The protection (31.2%) afforded by one vaccine (RV144) was described by the authors as being linked with the production of IgG1 and IgG3 antibodies, whereas the protection of the other vaccine (VAX003) was negligible, and was associated with the production of IgG4 antibodies after multiple rounds of vaccinations [113].

一方のワクチン（RV144）による防御率（31.2％）は、IgG1およびIgG3抗体の産生と関連していると著者らは説明したが、他方のワクチン（VAX003）による防御率はごくわずかであり、複数回接種後のIgG4抗体の産生と関連していた[113]。

 Since the VAX003 vaccine increased levels of IgG4, which have historically been linked to reduced immunological efficiency, researchers wanted to know if the IgG4 production was merely triggered in connection with a disordered functional response or if it made a significant contribution to the improperly organized response. 

VAX003ワクチン（ノババックスのワクチン）はIgG4レベルを増加させたが、これは歴史的に免疫学的効率の低下と関連していたため、研究者たちは、IgG4産生が単に機能的反応の乱れに関連して引き起こされたのか、あるいは不適切に組織化された反応に大きく寄与しているのかを知りたかった。

When IgG4 antibodies were eliminated from 16 similar samples from both trials, a significant increase in ADCP activity and a tendency toward greater ADCC for the VAX003 samples in comparison to bulk IgG was observed. 

両試験の類似した16検体からIgG4抗体を除去したところ、VAX003検体ではバルクIgGに比べてADCP活性が有意に上昇し、ADCCが大きくなる傾向が観察された。

These findings show that IgG4 antibodies may directly decrease antibody Fc-effector function rather than only being linked to the generation of an ad hoc reaction. 

これらの知見は、IgG4抗体は、アドホック反応の生成に関連するだけではなく、抗体のFc-エフェクター機能を直接低下させる可能性があることを示している。

Compared to VAX003, which produced mono-functional antibodies with significant amounts of IgG4 following seven protein vaccinations, RV144 produced highly functional IgG3 antibodies [113]. 

7回のタンパク質ワクチン接種後、かなりの量のIgG4を含む単機能抗体を産生したVAX003と比較すると、RV144は高度に機能的なIgG3抗体を産生した[113]。

Therefore, several vaccinations and vaccine protocols may produce persistent antibody responses, but these IgG4 antibodies may not be as effective as the IgG1 and IgG3 subclasses. 

したがって、いくつかのワクチン接種やワクチンプロトコールによって持続的な抗体応答が得られるかもしれないが、これらのIgG4抗体はIgG1やIgG3サブクラスほど有効ではないかもしれない。

As a result, the IgG subclass change from fully efficient antibodies (IgG3) to IgG4 may constitute an important obstacle to the HIV vaccine’s success [114].

その結果、完全に効率的な抗体（IgG3）からIgG4へのIgGサブクラスの変化は、HIVワクチンの成功にとって重要な障害となる可能性がある[114]。

Such findings are similar to those recently reported after repeated mRNA vaccination; this IgG4 class shift was linked to a decreased ability of the spike-specific antibodies to promote complement deposition and antibody-dependent cellular phagocytosis [30]. 

このような所見は、mRNAワクチン接種を繰り返した後に最近報告されたものと類似している。このIgG4クラスの変化は、補体沈着と抗体依存性細胞貪食を促進するスパイク特異的抗体の能力低下に関連していた［30］。

Additionally, vaccine-induced IgG3 antibodies improved immune functions such as antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity (ADCC) and antibody-dependent cell phagocytosis (ADCP), whereas vaccine-induced IgG4 antibodies blocked these processes [113]. 

さらに、ワクチンで誘導されたIgG3抗体は、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ADCC）や抗体依存性細胞貪食（ADCP）などの免疫機能を改善したが、ワクチンで誘導されたIgG4抗体はこれらのプロセスを阻害した［113］。

Similarly, in the HIV study, the removal of IgG4 antibodies from serum led to significant elevations in Fc-mediated effector activities, confirming a non-protective role for IgG4 antibodies. 

同様に、HIVの研究では、血清からIgG4抗体を除去すると、Fcを介したエフェクター活性が著しく上昇し、IgG4抗体の非保護的役割が確認された。

The unusually high production of IgG4 in the VAX003 group could be due to the repeated injection of seven vaccine doses containing a high antigen concentration in the lack of appropriate adjuvant stimulation, which may have culminated in disproportionate B cell receptor activation [113].

VAX003群でIgG4が異常に多く産生されたのは、適切なアジュバント刺激がないまま、高濃度の抗原を含むワクチンを7回繰り返し接種したためであり、その結果、B細胞受容体の活性化が不均衡になった可能性がある [113]。

From these data, it is clear that IgG4 production in the VAX003 group was associated with repeated boosting (seven rounds of immunization vs. four rounds in the RV144 group), leading to reduced protection from HIV infection; 

これらのデータから、VAX003群におけるIgG4産生は、ブースティングの繰り返し（RV144群の4回に対して7回の免疫）と関連し、HIV感染からの防御の低下につながることが明らかである。

moreover, this class switch to IgG4 may promote breakthrough infections due to the impairment in Fc-mediated antiviral responses [113]. 

さらに、IgG4へのこのクラス転換は、Fc媒介抗ウイルス応答の障害により、ブレークスルー感染を促進する可能性がある［113］。

This supports the notion that an increase in IgG4 subclasses could lead to extended viral persistence in case of infection, considering that Fc-mediated effector action is essential for viral elimination [30].

このことは、Fcを介したエフェクター作用がウイルスの排除に不可欠であることを考慮すると、IgG4サブクラスの増加は、感染時にウイルスの持続性の延長につながる可能性があるという考え方を支持するものである［30］。

3.2.3. Repeated Inoculation with the MALARIA Vaccine

3.2.3. MALARIAワクチンの反復接種

The merozoite surface protein 1 (MSP-1), the 175-kDa erythrocyte-binding antigen (EBA-175), and the apical membrane antigen 1 (AMA-1) are the three major objectives of the natural immune response to the Plasmodium falciparum parasite, which causes Malaria. 

メロゾイト表面抗原1（MSP-1）、175kDa赤血球結合抗原（EBA-175）、先端膜抗原1（AMA-1）は、マラリアの原因であるマラリア原虫に対する自然免疫反応の3大目的である。

It was unclear, therefore, if antibodies to these antigens act as protective agents against clinical illness or only serve as exposure markers. 

したがって、これらの抗原に対する抗体が、臨床的疾患に対する防御剤として働くのか、あるいは曝露マーカーとしてのみ機能するのかは不明であった。

In a group of 302 Mozambican children ages 5, 9, 12, and 24 months, highly specific tests were used to determine antibody responses to Plasmodium falciparum blood-stage antigens as part of a randomized, placebo-controlled trial between 2002 and 2004. 

2002年から2004年にかけて行われた無作為化プラセボ対照試験の一環として、生後5ヵ月、9ヵ月、12ヵ月、24ヵ月のモザンビーク人小児302人を対象に、マラリア原虫の血液期抗原に対する抗体反応を調べるために特異性の高い検査が行われた。

The incidence of malaria throughout the follow-up period was found to be differently correlated with IgG subtype reactions to the EBA-175 antigen [115]. 

追跡期間中のマラリア発症率は、EBA-175抗原に対するIgGサブタイプ反応と異なる相関があることが判明した[115]。

Since it is believed that the antibody isotype evoked by P. falciparum antigens is essential, the prophylactic effect of IgG has been attributed to the neutralizing (IgG1 and IgG3) rather than the non-neutralizing subtypes (IgG2) (IgG2 and IgG4) [116,117,118,119,120]. 

P.falciparum抗原によって誘発される抗体のアイソタイプは必須であると考えられているため、IgGの予防効果は、非中和サブタイプ（IgG2）（IgG2およびIgG4）よりもむしろ中和サブタイプ（IgG1およびIgG3）に起因するとされている[116,117,118,119,120]。

IgG1 reactivity to EBA-175 was consistent over the first year of life before rising in the following year.

EBA-175に対するIgG1反応性は、生後1年間一貫していたが、翌年には上昇した。

While IgG4 reactivity was minimal in the first year but significantly increased by the age of 2 years, IgG3 reactivity remained moderate throughout the study period.

IgG4反応性は最初の1年間はわずかであったが、2歳になるまでに有意に増加したのに対し、IgG3反応性は調査期間を通じて中程度であった。

 IgG3 reactivity was stable throughout all time, while IgG4 was low during the first year but significantly increased at the age of 2 years. 

 IgG3反応性は全期間を通じて安定していたが、IgG4反応性は最初の1年間は低かったが、2歳になると有意に増加した。

The study focused on the antibody responses of individuals at 5 and 12 months and investigated the incidence of malaria during two different periods of risk, from 5 to 12 months and from 12 to 24 months. 

この研究では、5ヵ月と12ヵ月の抗体反応に注目し、5ヵ月から12ヵ月までと12ヵ月から24ヵ月までの2つの異なるリスク期間におけるマラリアの発生率を調査した。

In their analysis, they noticed a distinct pattern for IgG subclasses to the EBA-175 antigen: higher concentrations of particular antibodies known as neutralizing IgG1 and IgG3 were linked to a reduced likelihood of contracting malaria in the second year. 

中和IgG1およびIgG3として知られる特定の抗体の濃度が高いほど、2年目にマラリアに罹患する可能性が低くなる。

As the levels of IgG1 doubled, the risk of malaria was reduced by about 50%, and when the levels of IgG3 doubled, the risk of malaria decreased by about 60% [115].

IgG1の濃度が2倍になると、マラリアのリスクは約50％減少し、IgG3の濃度が2倍になると、マラリアのリスクは約60％減少した。

It is important to note that the probability of contracting malaria increased by around three times when non-neutralizing IgG4 levels doubled. 

非中和IgG4レベルが2倍になると、マラリアに感染する確率が約3倍に増加することに注意することが重要である。

 

Up to the age of 24 months, IgG1 and IgG3 demonstrated 51% and 56% protective effects, respectively; however, IgG4 was linked to a higher risk of malaria infection throughout this age range [115]. 

生後24ヵ月までは、IgG1は51％、IgG3は56％の予防効果を示したが、IgG4はこの年齢範囲を通してマラリア感染の高いリスクと関連していた。

 

It is interesting to note that a separate study also found a link between high IgG4 levels and a higher risk of infection and malaria exacerbations [121]. 

別の研究でも、IgG4高値と感染およびマラリア増悪の高リスクとの間に関連があることが判明しており、興味深い [121]。

 

This implies that IgG4 blocks the cytotoxicity of IgG2-dependent cells caused by monocytes or other effector cells. 

このことは、IgG4が単球や他のエフェクター細胞によるIgG2依存性細胞の細胞毒性をブロックしていることを示唆している。

 

IgG4 levels and the likelihood of malaria infection were both associated with the season of malaria transmission. 

IgG4濃度とマラリア感染の可能性は、ともにマラリア伝播の季節と関連していた。

 

The fact that IgG4 concentrations significantly increased throughout the transmission season and that the rise was greater in younger individuals than in older individuals also supports an IgG4 blocking function [121]. 

IgG4濃度が感染シーズンを通して有意に上昇し、その上昇幅が高齢者よりも若年者の方が大きかったという事実も、IgG4の遮断機能を裏付けている [121] 。

 

Moreover, IgG4 has been demonstrated to prevent the opsonization of infected erythrocytes by IgG1 and IgG3 in vitro [122].

　さらに、IgG4はin vitroでIgG1およびIgG3による感染赤血球のオプソニン化を阻止することが証明されている [122]。

3.3. The Type of Vaccine Used

3.3. 使用したワクチンの種類

IgG4 responses have been infrequently reported with other vaccines, even after numerous inoculations, including that of the tetanus toxoid (TT) vaccine and the respiratory syncytial virus (RSV) [30]. 

破傷風トキソイド(TT)ワクチンや呼吸器合胞体ウイルス(RSV)などの他のワクチンでは、何度接種しても IgG4 反応が報告されることはまれである [30] 。

 

These results provide support to the proposal that IgG4 class switching is not a common result of repeated antigen exposure from immunizations against other viruses or illnesses [30]. 

これらの結果は、IgG4クラスの切り替えは、他のウイルスや病気に対する予防接種から抗原に繰り返し曝露されることによる一般的な結果ではないという提案を支持するものである[30]。

 

Even though natural infection with the measles virus can generate specific IgG4 antibodies [123], even persistent viral infections such as the human cytomegalovirus (HCMV) do not produce a high amount of IgG4 antibodies [124].

麻疹ウイルスの自然感染では特異的なIgG4抗体が産生されるにもかかわらず [123]、ヒトサイトメガロウイルス（HCMV）のような持続的なウイルス感染でも、多量のIgG4抗体は産生されない [124]。

 

 

A recently published study found that long-term IgG4 responses were produced by the mRNA vaccines but not by the vaccines using adenoviruses [31]. 

 最近発表された研究では、長期間のIgG4応答はmRNAワクチンでは産生されたが、アデノウイルスを用いたワクチンでは産生されなかった。

 

It is interesting to note that two mRNA vaccines, together with one AZD1222 (AstraZeneca) inoculation with an mRNA booster, and especially the mRNA-1273 vaccine, caused prolonged anti-S1 IgG4 responses in uninfected subjects. 

興味深いことに、2種類のmRNAワクチンと、mRNAブースターを用いたAZD1222（アストラゼネカ）1回接種、特にmRNA-1273ワクチンは、未感染者において抗S1 IgG4反応の延長を引き起こした。

 

However, researchers were unable to detect this rise after two doses of the AZD1222 vaccine in uninfected individuals up to day 270, showing that only mRNA vaccines induced detectable and prolonged IgG4 responses until day 270.

しかし、AZD1222ワクチンを2回接種した後では、270日目までこの上昇を検出することができなかったことから、mRNAワクチンだけが270日目までIgG4反応を検出可能かつ延長させることが示された。

 

 Importantly, in patients who had a previous COVID-19 infection (before vaccination), IgG4 did not rise, even after mRNA injections, implying that those with higher IgG4 levels are uninfected people who were immunized with mRNA vaccines before having their COVID-19 infection [31].

　 重要なことは、COVID-19に感染したことのある患者（ワクチン接種前）では、mRNA注射後でもIgG4は上昇しなかったことで、IgG4レベルが高いのはCOVID-19感染前にmRNAワクチンで免疫された未感染者であることを示唆している[31]。

 

Further analysis of the literature shows that only vaccines using a part of the virus produced an increase in IgG4 levels (the spike protein for the mRNA vaccines, the gp120 protein for the HIV, and the EBA-175 antigen for the malaria vaccine, respectively). 

さらに文献を分析すると、ウイルスの一部を使用したワクチンだけがIgG4レベルの上昇を示した（mRNAワクチンではスパイクタンパク質、HIVワクチンではgp120タンパク質、マラリアワクチンではEBA-175抗原）。

 

Interestingly, Buhre et al. [31] found that the adenoviral vector-based vaccine from AstraZeneca did not elicit such an increase in IgG4 levels. 

興味深いことに、Buhreら[31]は、アストラゼネカのアデノウイルスベクターベースのワクチンでは、このようなIgG4レベルの上昇は見られなかったことを明らかにしている。

 

Moreover, other studies have shown that acellular (aP) but not whole Pertussis (wP) vaccines induced IgG4 antibody production, which was also related to impaired immunity. 

さらに、他の研究では、百日咳（wP）ワクチンではなく、アセラー（aP）ワクチンがIgG4抗体産生を誘導することが示されており、これも免疫障害と関連していた。

 

It was demonstrated that children injected with wP vaccines had greater total and IgG1+ plasma cell responses than those injected with an aP vaccine [125]. 

wPワクチンを注射された小児は、aPワクチンを注射された小児よりも、総抗体およびIgG1+形質細胞応答が大きいことが証明された[125]。

 

According to results presented at the World Association for Infectious Diseases and Immune Disorders (WAidid) Congress [126], children who had received an aP vaccine at their primary immunization had significantly higher IgG4 levels than children who had received a wP vaccine. 

World Association for Infectious Diseases and Immune Disorders (WAidid) Congressで発表された結果 [126] によると、一次予防接種でaPワクチンを接種した小児は、wPワクチンを接種した小児よりもIgG4レベルが有意に高かった。

 

Because IgG4 antibodies are incapable of activating the complement system and, as a result, triggering antibody-dependent phagocytosis [39], it is critical for the effectiveness of a pertussis vaccine to generate a large antibodies arsenal, with IgG1 antibodies being more effective than IgG4 antibodies [126].

IgG4抗体は補体系を活性化することができず、その結果、抗体依存性貪食作用を引き起こすことができないため[39]、百日咳ワクチンの有効性を高めるためには、IgG4抗体よりもIgG1抗体の方が有効であるような、大きな抗体アーセナルを生成することが重要である[126]。

目次

https://www.mdpi.com/2076-393X/11/5/991

IgG4 Antibodies Induced by Repeated Vaccination May Generate Immune Tolerance to the SARS-CoV-2 Spike Protein

繰り返されるワクチン接種により産生されるIgG4はSARS-CoV-2 Spike Proteinに対する免疫寛容を誘起する可能性がある

Abstract

Introduction

2. Characteristics of the Unusual IgG4 Antibody2.   特異なIgG4抗体の特徴

2.1.2. IgG4-Related Disease and Its Pathogenesis   2.1.2. IgG4関連疾患とその病態

IgG4 Role in Cancer  癌におけるIgG4の役割

3. The Role of IgG4 Antibodies Induced by Different Vaccines     3. 異なるワクチンによって誘導されるIgG4抗体の役割

3.2. Repeated Vaccination    3.2. 反復接種
3.2.1. Repeated Inoculation with COVID-19 Vaccines    3.2.1. COVID-19ワクチンの反復接種

3.2.2. Repeated Inoculation with HIV Vaccines   （3.2.2. HIVワクチンの反復接種）

　HIVワクチン、マラリアワクチンの反復接種、使用したワクチンの種類に関する知見

4. Discussion